Ayat ini merupakan hiburan Allah bagi Nabi saw yang sedih karena sikap dan perbuatan orang-orang musyrik terhadap Al-Qur'an yang disampaikannya. Allah mengatakan bahwa sikap, tindakan, dan ucapan-ucapan yang dilakukan orang-orang musyrik yang mendustakan ayat-ayat Allah itu, sama dengan tindakan dan ucapan-ucapan yang disampaikan oleh umat-umat terdahulu kepada rasul-rasul mereka. Walaupun demikian, mereka tetap bersabar dan tabah dalam menyampaikan risalahnya. Oleh karena itu, Nabi Muhammad juga diperintahkan untuk sabar dan tabah, sebagaimana rasul-rasul sebelumnya. Beliau juga diminta untuk tetap pada seruannya.
Ayat yang lain yang sama isinya dengan ayat ini ialah firman-Nya:
Demikianlah setiap kali seorang Rasul yang datang kepada orang-orang yang sebelum mereka, mereka (kaumnya) pasti mengatakan, "Dia itu pesihir atau orang gila." (adz-dzariyat/51: 52)
Sebagian ahli tafsir ada yang berpendapat bahwa maksud ayat ini adalah sesungguhnya yang disampaikan kepada Nabi Muhammad, seperti ajaran keesaan Allah, dan memurnikan ketaatan dan ketundukan hanya kepada-Nya, sama dengan yang pernah disampaikan kepada para rasul yang diutus sebelumnya. Hal ini adalah wajar karena agama Allah itu mempunyai azas dan prinsip yang sama. Semuanya sama-sama menentukan dan memerintahkan untuk menghambakan diri hanya kepada Allah, sama-sama percaya kepada adanya hari kebangkitan, dan sebagainya. Seandainya ada perbedaan, maka perbedaan itu bukanlah berhubungan dengan azas atau prinsip, tetapi hanyalah yang berhubungan dengan furu' atau yang bukan prinsip. Hal ini perlu karena perbedaan keadaan, masa, dan tempat.
Penafsiran ini sesuai dengan firman Allah:
Sesungguhnya Kami mewahyukan kepadamu (Muhammad) sebagaimana Kami telah mewahyukan kepada Nuh dan nabi-nabi setelahnya¦ (an-Nisa'/4: 163)
Jika ayat ini dihubungkan dengan ayat-ayat yang sesudahnya, maka pendapat yang pertamalah yang lebih sesuai, karena pembicaraan ayat-ayat yang sesudahnya berhubungan dengan sikap orang-orang musyrik terhadap Al-Qur'an. Tetapi jika dihubungkan dengan ayat-ayat sebelumnya, maka pendapat yang kedualah yang sesuai, karena pembicaraan berhubungan dengan Al-Qur'an, sebagai wahyu yang di dalamnya tidak terdapat kesalahan dan kekurangan. Dalam penafsiran, ayat ini dimasukkan ke dalam kelompok ayat-ayat sesudahnya.
Pada akhir ayat ini diterangkan kepada Nabi Muhammad bahwa Tuhannya adalah Tuhan Yang Maha Esa. Yang berhak disembah itu adalah juga Tuhan Yang Maha Pengampun kepada hamba-hamba-Nya yang mau bertobat, dan juga memberi siksaan yang sangat pedih kepada orang-orang kafir lagi sombong dan tidak mau bertobat.